隆庆元年（1567年），任吏部左侍郎兼东阁大学士，后迁任内阁次辅，为吏部尚书、建极殿大学士。
隆庆六年（1572年），代高拱为内阁首辅，晋中极殿大学士，一切军政大事均由张居正主持裁决，任内阁首辅十年，实行一系列改革措施。
财政上，清仗田地，推行“一条鞭法”，总括赋、役，皆以银缴，“太仓粟可支十年，周寺积金，至四百余万”；
军事上，任用戚继光、李成梁等名将镇北边，用凌云翼、殷正茂等平定西南叛乱；
吏治上，实行综核名实，采取“考成法”考核各级官吏，“虽万里外，朝下而夕奉行”，政体为之肃然。
万历十年（1582年）六月病逝，享年五十八岁，赠上柱国，谥文忠（后均被褫夺）。
明代唯一生前就被授予太傅、太师的文官。
世后被明神宗抄家，至明熹宗天启二年（1622年）恢复名誉。
着有《张太岳集》《书经直解》《帝鉴图说》等。
我那迷人又短命的老祖宗：握草！就是说虽然张居正有一些问题但是不至于鞭尸吧？
晚宁睡不着吖（管）：谁知道呢？毕竟唐太宗当时还推过魏征的墓碑呢
雾都不予：哈哈哈哈哈，虽然当时，你礼貌吗？
云中谁寄锦书来：只能说治理朝政张居正合适，但是你要是说带娃，张居正不靠谱
我寄相思与明月：对啊，所以说教太子也是一个技术活儿
晚宁睡不着吖（管）：你要是这么说就让我想起来了太子杀手李纲了
云中谁寄锦书来：唉，李纲对每一个太子都劝了，可惜没有一个听他的
雾都不予：谁说不是呢！不过要是说朱翊钧摆烂的主要原因还是国本之争吧？
郁郁斯宁：？？？国本之争说什么？
晚宁睡不着吖：此次请玥玥
苏玥看到了评论，说：“国本之争啊，只能说荒谬且离谱！”
国本之争又称争国本，是指明朝明神宗册立太子的问题，由于中国古代历来有“太子者，国之根本”之说，所以被称为国本之争。
当时有两派分别拥护皇长子朱常洛与福王朱常洵（郑贵妃所生）争夺太子之位。
朝廷大臣按照明朝册立长子为太子的原则，大多拥戴皇长子朱常洛，然而明神宗不喜欢王恭妃所生的皇长子，却加倍宠爱郑皇贵妃，并且有意立其子皇三子朱常洵为太子，却受到大臣与慈圣皇太后极力反对。
明神宗与群臣争论达15年之久。
直到万历二十九年（1601年），皇长子朱常洛才被封为太子，而朱常洵被封为福王。
但是福王迟迟不离京就任藩王。
直到万历四十二年（1614年）李太后病逝，舆论对郑贵妃不利后，福王才离京就藩，太子朱常洛的地位也因而稳固。
至此，前后争吵达15年，无数大臣被斥被贬被杖打，明神宗身心交瘁、郑贵妃悒郁不乐、整个帝国不得安宁的“国本之争”，才算告一段落。
争国本的官僚多是后来的东林党人，因此它又是东林党争的一项内容。
国本之争，使得明神宗悲痛欲绝，他感到自己虽贵为天子，而终被群臣所制，最终和大臣闹掰，逐步对朝政失去兴趣，开始怠政。
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